Афс синдром и дентальная имплантация. Особенности планирования и ведения беременности при антифосфолипидном синдроме

Выделяют следующие формы антифосфолипидного синдрома.

• Первичный антифосолипидный синдром развивается по причине генетических (связанных с наличием определенных генов) особенностей организма.
• Вторичный антифосфолипидный синдром развивается на фоне других заболеваний.
  • • (аутоиммунное заболевание, поражающее все системы и органы, с образованием антител к двуцепочечной ДНК (основному компоненту ядра всех клеток);
  • Инфекционные заболевания:
  • Прием лекарственных препаратов.

По клинической картине отдельно выделяют особые формы заболевания:

• Катастрофический антифосфолипидный синдром - заболевание течет стремительно, развивается недостаточность всех систем и органов из-за массового образования тромбов (сгустков крови) в сосудах как мелкого, так и крупного калибра.
• Антифосфолипидный синдром в сочетании с васкулитом (воспалительным процессом в сосудах различного калибра).
• Синдром гипотромбинемии (недостаточное содержание в крови тромбина (белка-участника реакций свертывания крови и образования кровяного сгустка)).
• Микроангиопатические синдромы:
  • гемолитико-уремический синдром – характеризуется (разрушением эритроцитов (красных кровяных телец), (снижением выделительной функции почек) и тромбоцитопенией (низким уровнем тромбоцитов (кровяных пластинок, участвующих в образовании сгустка крови));
  • тромботическая – характеризуется пурпурой (образование « сосудистых звездочек» на коже), тромбоцитопенией, гемолитической анемией, нарушением функций почек, высокой температурой тела и неврологическими нарушениями (судороги);
  • – повышение артериального давления, печеночных трансаминаз (белков-ферментов), снижение количества тромбоцитов у беременных.

• - нарушение свертывающей системы крови с образованием множества тромбов (сгустков крови) и кровотечений.

Существуют « лабораторные» варианты антифосфолипидного синдрома:

• серопозитивный антифосфолипидный синдром – основные виды антител к фосфолипидам (составляющие компонентов клеточной мембраны (оболочки клетки)) в крови больного определяются лабораторными методами (антикардиолипиновые антитела и/или волчаночный антикоагулянт – один из видов антител к фосфолипидам);
• серонегативный антифосфолипидный синдром – антикардиолипиновые антитела и/или волчаночный антикоагулянт не определяются в крови больного.

Причины

Основной причиной развития первичного антифосфолипидного синдрома являются генетические особенности организма, то есть наследование специальных генов, отвечающих за нарушение работы собственной иммунной системы и выработку антител (защитных белков) против мембраны (клеточной оболочки) собственных клеток.

Среди причин, приводящих к возникновению вторичного антифосфолипидного синдрома, выделяют несколько.

• Аутоиммунные заболевания (заболевания, при которых организм выделяет антитела (защитные белки), действующие против собственных клеток)):
  • (аутоиммунное заболевание, поражающее все системы и органы, с образованием антител к двуцепочечной ДНК (основного компонента ядра всех клеток);
  • (аутоиммунное заболевание, поражающее железы внешней секреции (слюнные, слезные, поджелудочную));
  • (аутоиммунное заболевание, поражающее кожу, сосуды, легкие, желудочно-кишечный тракт);

• Инфекционные заболевания:
  • вирус гепатита С (приводит к возникновению – хронического вирусного заболевания печени);
  • вирус иммунодефицита человека (приводит к возникновению – хронического заболевания, при котором наблюдается гибель иммунных клеток организма);
  • (приводит к возникновению мононуклеоза – заболевания, проявляющегося повышением температуры тела, ангиной (воспалением миндалин), гепатоспленомегалией (воспалением печени и селезенки), лимфоаденопатией (увеличением лимфатических узлов).

• Опухоли (опухоли яичников, лимфопролиферативные заболевания (опухоли предшественников лимфоцитов (белых клеток крови)).
• Прием лекарственных препаратов:
  • гормональных контрацентивов – препаратов для контраценции (исключения нежелательной беременности), содержащих эстрогены и прогестероны (женские половые гормоны);
  • гидралазин – препарат для снижения артериального давления;
  • новокаинамид – препарат, восстанавливающий ритм сердца;
  • хинидин – препарат для лечения малярии (инфекционного заболевания, сопровождающегося волнообразным чередованием повышения температуры тела и потливости с периодами благополучия) и лечения аутоиммунных заболеваний.

Диагностика

• Анализ анамнеза заболевания и жалоб - когда (как давно) появились отеки ноги, язвы на голенях, головные боли, повышение артериального давления и другие симптомы, с чем больная связывает их возникновение.
• Анализ анамнеза жизни – были ли:
  • (гибель части сердечной мышцы из-за образования тромба (сгустка крови) в сердечных сосудах);
  • (гибель части головного мозга из-за образования тромба в мозговых артериях);
  • тромбозы (образование тромбов в артериях верхних или нижних конечностей тела (онемение, боли, их похолодание, отсутствие движения)).

• Анализ семейного анамнеза – были ли у кого-нибудь из близких родственников инфаркты миокарда, ишемические инсульты, тромбозы сосудов конечностей и т.д.
• Анализ акушерско-гинекологического анамнеза – беременности, как они протекали, их исходы.
• Наличие клинических критериев постановки диагноза:
  • один или более эпизодов возникновения тромбов в артериях или венах любой локализации (расположения), подтвержденных допплерометрией (исследованием кровотока в сосудах);
  • одна или более необъяснимая внутриутробная гибель нормального плода после 10 недели беременности;
  • одни или более здорового ребенка до 34 недель беременности в связи с (повышение артериального давления у беременной, нарушение функции центральной нервной системы (головные боли, головокружения));
  • три или более необъяснимых самопроизвольных до 10 недель беременности.

• Общий анализ крови – подсчет количества эритроцитов (красных кровяных клеток), тромбоцитов (кровяных пластинок, участвующих в формировании тромба), лейкоцитов (белых клеток крови) и др.
• Непрямая проба Кумбса - определение наличия и количества антител к эритроцитам (красным кровяным клеткам). В сыворотку крови больной вносятся стандартные отмытые эритроциты. При наличии в сыворотке антител произойдет агглютинация (склеивание эритроцитов).
• Иммуно-ферментный анализ на выявление в крови антикардиолипиновых (антифосфолипидных) антител. В лаборатории с помощью « меченых» ферментов (специальных белков) определяют наличие в крови антикардиолипиновых антител. Анализ проводится дважды с разницей в 6 недель.
• Иммуно-ферментный анализ на выявление в крови волчаночного антикоагулянта (разновидности антифосфолипидных антител). В лаборатории с помощью « меченых» ферментов (специальных белков) определяют наличие в крови волчаночного антикоагулянта. Анализ проводится дважды с разницей в 6 недель.
• Ультразвуковая фетометрия - определяются размеры частей плода, их соответствие норме.
• Кардиотокография (синхронная запись сердечных сокращений плода, его двигательной активности и маточных сокращений для оценки состояния плода).
• Возможна так же консультация , гемостазиолога.

Лечение антифосфолипидного синдрома беременных

Лечение антифосфолипидного синдрома затруднено из-за разнообразия факторов, приводящих к его возникновению.
Основная цель лечения больных с антифосфолипидным синдромом – коррекция показателей свертывающей системы крови.

• Прием:
  • глюкокортикоидов (стероидные гормоны коры надпочечников, уменьшающие выработку аутоантител (специальных защитных белков против собственных клеток));
  • непрямых антикоагулянтов (препараты, препятствующие формированию тромба (сгустка крови));
  • антиагрегантов (препараты, блокирующие агрегацию (склеивание) эритроцитов (красных клеток крови)).

• Плазмаферез (забор плазмы (жидкостной части крови свободной от клеток) больной). Во время процедуры в вену вводится система, забирающая кровь и фильтрующая ее. Затем клеточные компоненты крови возвращаются обратно в вену совместно с плазмозамещающим раствором (солевым раствором), отфильтрованная плазма (жидкостная часть крови свободная от клеток) удаляется.

Элементами лечения антифосфолипидного синдрома у беременных являются следующие методы контроля развития возможных осложнений.

• Общий анализ крови (подсчет количества эритроцитов, тромбоцитов (кровяных пластинок, участвующих в формировании тромба), лейкоцитов (белых клеток крови) и др.) один раз в 2 недели.
• Коагулограмма – исследование свертывающей системы крови. Измерение показателей крови, отвечающих за образование тромбов и остановку кровотечения. Определение Д-димера (продукта распада тромбов).
• Ультразвуковая фетометрия (определяются размеры частей плода, их соответствие норме) – проводится один раз в месяц.
• Регулярное исследование функции печени и почек (определение печеночных ферментов, уровней мочевины и креатинина (продуктов азотистого обмена, выделяющихся через почки)).
• Профилактический прием препаратов железа, фолиевой кислоты и жирных кислот.
• Консультация
• Своевременная постановка беременной на учет в женской консультации (до 12 недель беременности).
• Регулярное посещение (1 раз в месяц в 1 триместре, 1 раз в 2-3 недели во 2 триместре, 1 раз в 7-10 дней в 3 триместре).
• Рациональное и сбалансированное питание беременной (употребление продуктов с высоким содержанием клетчатки (овощи, фрукты, зелень), отказ от жареной, консервированной, слишком горячей и острой пищи).
• Полноценный сон.
• Прием витаминов и успокаивающих средств (при необходимости).
• Отказ от курения, употребления алкоголя и наркотиков.
• Исключение чрезмерных физических и психоэмоциональных нагрузок.

Антифосфолипидный синдром – это заболевание аутоиммунного происхождения, для которого характерно появление антител к фосфолипидам, основным компонентом мембран клеток. Антифосфолипидный синдром и беременность тесно связаны, он является одним из ведущих факторов в невынашивании плода. Его удельный вес в этом составляет около 30-35%. Среди здоровых людей антитела к фосфолипидам находят у 3-4%, их высокие показатели находят у 0,3% исследуемых.

Больше этой патологии подвержены молодые женщины, частота встречаемости афс у них выше в 6-7 раз, чем у мужчин. Также данный синдром наблюдается у детей.

Впервые этот недуг был описан в 1986 году английским ученым Huhges.

Почему возникает?

Причины, по которым развивается АФС, до сих пор точно не установлены. Неясным является, почему у некоторых людей, которые имеют высокие титры антифосфолипидных антител, заболевание не проявляет? Есть ряд факторов, которые инициируют его развитие. Условно их можно разделить на факторы, вызывающие первичные тромбофилии и обуславливающие вторичные.

Первичные тромбофилии инициируют:

• гипергомоцистеинемия;
• синдром слипающихся тромбоцитов
• малое количество противосвертывающих веществ;
• большое количество и высокая активность 8 фактора свертывания;
• малое количество 11 и 12 факторов свертывания крови;
• явление полиморфизма в протромбиновом гене и в гене 5 фактора свертывания крови.

Для вторичных тромбофилий пусковыми факторами будут следующие явления:

• инфекции вирусного и бактериального характера (гепатиты А, В, С, мононуклеоз, эндокардит, который вызван инфекцией);
• злокачественные новообразования;
• лекарственные средства (гормоны, психотропы);
• генетическая предрасположенность (носительство антигенов определенного характера) и наследственность (возникновение болезни у лиц, чьи родственники ею страдали);
• болезни, которые имеют аутоиммунную природу (скв, ревматоидный артрит, узелковый периартериит);
• травмы;
• беременность и роды;
• болезни миелопролиферативного характера;
• антифосфолипидный синдром;
• сердечная недостаточность с явлениями застоя;
• воспалительный процесс в кишечнике;
• нефротический синдром.

Механизм болезни

Основание болезни это тромбозы артерий и вен невоспалительного генеза. Существует двухфакторная теория, она выдвигает АФС в качестве фактора, который может вызывать тромбоз. Этот фактор осуществляет реализацию при наличии пускового механизма тромбофилии.

Патогенез антифосфолипидного синдрома состоит в том, что в организме больного человека вырабатываются в том или ином количестве антитела к фосфолипидам. Последние являются важным компонентом всех клеток человеческого тела. В результате взаимодействия антител и фосфолипидов возникает нарушение регуляции гомеостаза (постоянство в системе крови) в сторону гиперкоагуляции. Проявляется это тем, что тромбоциты приобретают усиленное свойство к адгезии (оседанию) и агрегации (склеиванию).

Кроме того, меняется соотношение между производством тромбоксана и простациклина, которые являются компонентами свертывающей системы крови. Также снижается уровень противосвертывающих веществ в крови, что ведет к тромбозам внутри сосудов. Тромбоз приобретает распространенный характер, у беременных он поражает фетоплацентарный комплекс, приводя к невынашиванию плода. На ранних стадиях беременности нарушается процесс имплантации яйцеклетки в матку, а на более поздних происходит снижение и последующее прекращения питания плода через систему плаценты.

В основе клинических проявлений антифосфолипидного синдрома лежит генерализованный тромбоз

Виды антифосфолипидного синдрома

В основу классификации положен принцип происхождения и клиники. Различают следующие виды заболевания:

• первичный антифосфолипидный синдром (нет взаимосвязи с другой патологией, которая могла бы инициировать его);
• вторичный (возникает вместе с другим заболеванием);
• катастрофический (протекает в виде молниеносной коагулопатии с возникновением множественных тромбозов);
• АФЛ-негативный вид болезни (маркеры болезни не находят при анализе, но клинические признаки есть);
• АФС с волчаночно-подобным проявлением.

Клиническая картина

Симптомы антифосфолипидного синдрома многообразны, однако, самыми частыми проявлениями будут тромбозы и патология беременности.

В большом количестве образуются тромбы, они способны появляться в сосудах разного размера, начиная от капилляров и заканчивая крупногабаритными артериями и венами. Этот факт влияет на то, что поражаются все системы организма: сердечно-сосудистая, нервная и многие другие.

АФС начинает дебютировать с тромбозов вен

Это могут быть вены нижних конечностей поверхностно и глубоко расположенные, поражаются сосуды сетчатки глаза, печеночной ткани. При этом тромбозы в венах явление во много раз более частое, чем в артериальном русле.

Тромбозы проявляют себя следующими патологиями:

• тромбоэмболия легочной артерии;
• синдромы Бадди-Киари и нижней полой вены;
• недостаточность надпочечников.

Что же касается проявлений тромбоза в артериальном русле, то тут преобладает инсульт на фоне ишемического характера, транзиторные ишемические атаки.

Нередким симптомом является гипертония. Она может развиваться из-за ишемии внутри почки, тромбами в ней либо инфарктом этого органа. Если артериальная гипертензия сочетается с сетчатым ливедо, тромботическим поражением сосудистого русла головного мозга, то ряд таких признаков называется синдромом Снеддона.

Неврологические поражения дают о себе знать тугоухостью нейросенсорного характера, прогрессирующей деменцией, поражение зрительного нерва, судороги, миелиты, гиперкинезы.

Сердце всегда включается в процесс при афс. Возникает инфаркт миокарда, кардиомиопатия, которая связана с ишемией. Нередко появляются и клапанные патологии, может быть сужение и недостаточность различных клапанов, на фоне чего возможно возникновение сердечной астмы, тяжелой недостаточности. Утолщению подвергается чаще митральный клапан (у 80% пациентов), трехстворчатый поражается в 9% случаев. Такое явление, как клапанные вегетации более характерны для первичного афс.

Симптомами со стороны почек будет белок в моче, при тяжелом течении не исключена острая недостаточность этих органов.

Желудочно-кишечный тракт при антифосфолипидном синдроме дает о себе знать увеличением печени, кровотечениями различной локализации, тромбозом мезентериальных сосудов также может быть инфаркт селезенки.

При постановке диагноза врачу на помощь приходят клинические проявления болезни на коже. Самым характерным является сетчатое ливедо. Оно представляет собой истонченную сосудистую сетку на коже, которая становится ярко выраженной при низкой температуре. Также наблюдаются множественные кровоизлияния в ногте, эритема на подошвах и ладонях, могут быть трофические язвы и даже гангрены.

Сетчатое ливедо у пациента с антифосфолипидным синдромом

Кости тоже подергаются разрушению, самое часто встречающее проявление со стороны опорно-двигательной системы это некроз головки бедренной кости.

Нарушения в кровяной системе бывают всегда при антифосфолипидном синдроме, это тромбоцитопенические расстройства, геморрагии.

Стоит отметить, что у людей с таким недугом часто наблюдается снижение остроты зрения вплоть до слепоты.

Особенности АФС у детей

О беременности

Антифосфолипидный синдром и беременность довольно тяжелое сочетание.

Объясняется тяжесть этого сочетания тем, что тромбы при этом синдроме образуются и в сосудах плаценты, а она, как известно, отвечает за питание ребенка. В результате к нему не поступают питательные вещества и появляются различного рода осложнения. Самые распространенные из них это фетоплацентарная недостаточность, гестозы, отслоение плаценты, гибель ребенка внутри матери. По статистике чаще всего смерть плода наблюдается во втором и третьем триместрах.

Подозрение на афс возникает при наличии анамнезе у женщины случаев мертворождения, 1и большее количество выкидышей на сроке более 10 недель, 3 и более выкидышей на ранней стадии формирования плода, гибель ребенка с момента рождения по 28 день жизни, как результат осложнения преждевременных родов или гестоза. Также на мысль о наличии антифосфолпидного синдрома наталкивают эпизоды тромбоза у женщин, которые младше 45 лет и патологии со стороны разных систем с невыясненной причиной возникновения. Пациенткам с такими симптомами обязательно нужно проводить скрининг на наличие афс.

Обязательно проводится скрининг и женщинам с установленным антифосфолипидным синдромом не менее 2 раз перед планируемой беременностью

В акушерстве пациенткам с афс отводится особое место, они требуют постоянного наблюдения медицинского персонала.

Как распознать?

Диагностика антифосфолипидного синдрома базируется на данных клинической картины и лабораторном обследовании. Но стоит знать, что симптоматика бывает очень смазанной, поэтому без анализов не обойтись.

Врач, в первую очередь, проводит сбор анамнеза. Пациент должен рассказать, были ли эпизоды тромбозов, патологии беременности, в том числе у близких родственников.

В 2006 году критерии этого заболевания были пересмотрены.

Существуют критерии клинические и лабораторные.

Среди клинических различают следующие признаки:

• Как минимум 1 эпизод тромбоза в любом сосуде. Он обязан быть инструментально зафиксирован, т.е. при помощи доплеровского обследования или ангиографии. Также обязательно должна быть проведена морфология, по результатам которой воспалительный процесс в сосудистой стенке должен быть минимален.
• Патологически протекающая беременность, а именно 1 или больше ситуаций, при которых произошла гибель плода после 10 недели внутриутробного развития (должно быть зафиксировано с помощью инструментального обследования, что плод имел нормальные морфологические признаки).
• Один и более случаев родов раньше срока в 34 недели по причине недостаточности в системе мать-плацента, а также эклампсии.
• Три и больше внезапных абортов до 10 недели внутриутробного развития, если исключены иные причины.

Лабораторные критерии:
А также волчаночный антикоагулянт. Нормы иммуноглобулинов класса G до 25 E/мл, а класса м до 30Е/мл. Такой анализ сдается дважды. Если после первого раза он оказывается положительным, то следующая проба назначается через 6 недель. Необходимость в двукратном исследовании крови объясняется тем, что иногда у абсолютно здорового человека возникает ложноположительный результат.

Специфическим проявлением этой болезни является присутствие средних или высоких титров антител к кардиолипину вида Ig M и Ig G как минимум в 2 исследуемых жидкостях в сроки 12 недель

Рост времени свертывания крови, присутствие антител к бета2- гликопротеину (минимально два раза за 12 недель) также признак антифосфолипидного синдрома. Одним из критериев наличия болезни является отсутствие иных коагулопатий.

Диагноз выставляется, если есть хотя бы один клинический и лабораторный признак.

Степень тяжести и контроль над назначенным лечением помогут оценить дополнительные методики постановки диагноза, а именно:

• общий анализ крови (снижен уровень тромбоцитов);
• коагулограмма (определяют показатели свертываемости МНО, протромбиновое время, уровень фибриногена);
• кровь на RW (наблюдается ложноположительный результат);
• реакция Кумбса (имеет позитивную реакцию);
• иммунологическое обследование крови (определяется высокое содержание ревматоидного фактора, антинуклеарных антител);
• биохимическое исследование крови.

Важно знать, что для беременных коагулограмму нужно сдавать 1 раз в 14 дней, а после родов на 3 и 5 день. Кроме того им проводят УЗИ плода в динамике, выполняют КТГ, мониторят кровообращение в системе мать-плацента путем доплеровского обследования.

С целью подтвердить наличие тромбов в различных органах врач назначает УЗИ почек, вен и артерий головного мозга и шеи, нижних конечностей, глаза. Применяют также катетеризацию сердца и ангиографическое обследование коронарной системы, чтобы определить присутствия атеросклероза.

КТ и МРТ выполняют, чтобы различить тромб внутри полости сердца и миксоидное образование. Радиоизотопная сцинтиграфия назначается для исследования легких, выявления в них тромботических элементов.

Клапанные пороки, которые сформировались под влиянием антифосфолипидного синдрома, определяют посредством Эхо-КГ.

Лечение

Лечение антифосфолипидного синдрома направлено на предотвращение образования тромбов.

Из немедикаментозных приемов пациенту следует выполнять следующие рекомендации врача:

• избегать долгого нахождения в одинаковом положении;
• умеренно заниматься физической активностью;
• не заниматься спортом, который может привести к травме;
• у женщин с выставленным диагнозом афс противопоказан прием оральных контрацептивов;
• перед тем как забеременеть женщина должна посетить гинеколога и пройти скрининг.

После оценки тяжести болезни доктор назначает одно лекарство или группу лекарственных средств.

Если речь идет о беременной, то такой больной нужно весь срок вынашивания ребенка принимать антиагреганты, глюкокортикостероиды в малых дозах, иммуноглобулины. Также в виде инъекций им назначают Гепарин.

Основные группы препаратов для лечения афс это:

• непрямые антикоагулянты (Варфарин);
• прямые (Гепарин);
• антиагреганты (Аспирин, Курантил, Пентоксифиллин);
• аминохолины (Плаквинил).

Самым эффективным средством является Варфарин, дозировка такого препарата подбирается нелегко, она контролируется посредством международного нормализованного времени (МНО). Лучшим при афс считается значение МНО от 2 до 3.

Однако, при длительном приеме Варфарина могут развиваться многочисленные осложнения. В таком случае доктор назначает низкомолекулярный Гепарин. Он хорош тем, что благодаря своим свойствам, его можно длительно применять без побочных явлений. Кроме того, достаточно одной инъекции в день, что очень удобно для больного. При беременности его с успехом применяют, т.к он не проходит сквозь плацентарный барьер.

Аминохолиновые средства, которые используют при СКВ, хорошо подходят и при антифосфолипидной патологии. Они имеют противотромботический эффект.
Современные и высокоэффективные лекарства, которые назначают пациентам с системной красной волчанкой при наличии катастрофического варианта афс, отлично зарекомендовали себя и активно назначаются (Ретуксимаб).

В качестве симптоматического лечения для борьбы с гипертонией препаратами выбора будут ингибиторы ангиотензинпревращающего фактора.

Если синдром принял тяжелое течение, то в ход идут высокие дозы глюкокортикостероидов, антикоагулянтных средств. Иногда показаны плазмоферез (очищение плазмы крови) и переливание плазмы в свежезамороженном виде.

Женщинам в положении назначают препараты железа, фолиевой кислоты, витаминные комплексы

Чего ожидать от этого синдрома?

При современном уровне медицины иметь надежду на хороший итог беременности и родов можно. При помощи ряда препаратов получается контролировать болезнь, а именно минимизировать тромбозы. Если речь идет о вторичном афс, то важно вылечить инициировавшую его болезнь.

В плане прогноза считается тяжело сочетанный антифосфолипидный синдром и скв (системная красная волчанка), рост антител к кардиолипину, гипертония.

Больные с таким синдромом состоят на диспансерном учете у ревматолога. Им показана регулярная сдача коагулограммы и показателей серологического вида.

Заключение

Антифосфолипидный синдром – это серьезная патология. Профилактическими мерами станет обследование перед тем, как завести детей.

Изучаю инфу по анализам, которые предстоит сдавать. Сумма выходит не маленькая. Прочитав эту статью, решила пока на АФС не сдавать. Сдам пока только гемостаз. Интересная статья.

1. Определение антифосфолипидного синдрома (АФС)

АФС представляет собой клинико-лабораторный синдром, который характеризуется артериальными или венозными тромбозами/тромбоэмболиями и/или повторной потерей плода. Данное состояние обусловлено наличием антител к определенным белкам плазмы, которые во многих случаях находятся в связи с фосфолипидами.

Принято различать первичный и вторичный АФС. О первичном АФС можно говорить в случае развития данного состояния в отсутствие других заболеваний. Что же касается вторичного АФС, то он развивается на фоне системной красной волчанки, других аутоиммунных заболеваний, а также на фоне ряда инфекционных болезней или же в случае приема некоторых лекарственных препаратов.

2. Что такое антифосфолипидные антитела (АФА)?

В настоящее время для выявления АФА используются три основных разновидности тестов:
волчаночный антикоагулянт (ВА, синонимы LA, lupus anticoagulant);
антитела к кардиолипину (АКЛ, синонимы антикардиолипин, aCL, IgG aCL, IgM aCL);
а также антитела к бета-2-гликопротеину-1 (анти- ß2-GPI).

Итак, под термином волчаночный антикоагулянт подразумеваются антитела к белкам плазмы, которые принимают самое непосредственное участие в процессах свертывания крови. Наличие таких антител препятствует образованию некоторых комплексов при проведении анализа на свертывание «в пробирке», что, в свою очередь, увеличивает время свертываемости. В данном случае речь идет о таких тестах, как активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ, aPTT), тест с ядом гадюки Рассела (dRVVT), каолиновое время и, гораздо реже, протромбиновое время. ВА может быть обнаружен посредством выполнения тестов на свертывание в три этапа:
Проведение анализа с кровью пациента, в котором констатируется увеличение времени свертывания.

Добавление нормальной плазмы в соотношении 1:1 к плазме пациента не в состоянии обеспечить нормализацию времени свертывания. В данном случае можно говорить об отсутствии дефицита факторов свертывания у пациента, так как в противном случае время свертываемости приходит к норме.

Нормализация времени свертывания достигается путем добавления фосфолипидов к плазме пациента.

Необходимо особо отметить то обстоятельство, что всевозможные скрининговые тесты на ВА ни в коем случае не дают объективной информации о его наличии в плазме крови пациента, а потому используются исключительно в целях отбора образцов для проведения описанного выше трехэтапного тестирования.

Теперь скажем пару слов об антикардиолипиновых антителах, которые представляют собой антитела к белкам плазмы, связанным с фосфолипидами (вроде того же кардиолипина). Возможно обнаружение антител разных классов - IgG, IgA, IgM, причем содержание таких антител указывается в «фосфолипидных единицах» - GPL для IgG, MPL для IgM, о чем говорится в международном референсном стандарте. В том случае, если выявляется превышение референсного уровня в 2 и более раз, то можно говорить о положительном результате анализа. В подавляющем большинстве случаев положительным принято считать уровень выше 40 ед GPL или MPL. На сегодняшний день имеются доказательства наличия взаимосвязи между высокими уровнями антител класса IgG и тромбозами, но вот что касается значения изолированного обнаружения антител IgM и IgA (т.е. в отсутствие антител IgG), то оно до сих пор остается неясным.

Ну и, наконец, что касается антител к бета-2-гликопротеину-1, то они, в отличие от антикардиолипиновых антител, направлены к белку, не связанному с фосфолипидами. Данная разновидность анализа отличается меньшей степени стандартизации, нежели рассмотренные выше тесты на ВА или АКЛ.

3. Что такое антитела к фосфатидилсерину (фосфотидилхолину, фосфатидилинозитолу, аннексину V) и можно ли говорить об АФА в случае их обнаружения?

В ходе многочисленных исследований, проведенных в указанной области, у больных с АФС выявлялись различные антитела, в числе которых оказывались и антитела к фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу, аннексину V. В настоящее время ученые не готовы описать клиническое значение изолированного (т.е. без других АФА) указанных антител. При отрицательных АФА вышеуказанные антитела также не исследуются. Однако в том случае, если у пациента обнаруживаются «классические» АФА, то это меняет общую картину и обнаружение других антифосфолипидных антител в данном случае обладает определенным прогностическим значением.
Препараты + 10 недель + 20 недель + 30 недель + 36 недель
МНО + 0,97 ± 0,08 + 0,91 ± 0,06 + 0,88 ± 0,07 + 0,87 ± 0,07
ЧТВ (секунд) + 27,0 ± 2,7 + 26,9 ± 2,7 + 27,1 ± 2,9 + 27,5 ± 2,8
Фибриноген (г/л) + 4,13 ± 0,69 + 4,64 ± 0,84 + 5,39 ± 1,07 + 5,57 ± 1,13
Антитромбин III (%) + 101,5 ± 12,7 + 101,4 ± 10,3 + 104,2 ± 12,5 + 102,8 ± 13,5
Антитромбин III (Ед/мл) + + 1,02 ± 0,1 + 1,07 ± 0,14 + 1,07 ± 0,11
Протеин С (%) + 99,4 ± 21,3 + 107,5 ± 24,9 + 99,3 ± 26,0 + 94,9 ± 25,5
Протеин С (Ед/мл) + + 0,92 ± 0,13 + 1,06 ± 0,17 + 0,94 ± 0,2
Протеин S (%) + 64,1 ± 15,8 + 62,1 ± 14,2 + 54,0 ± 13,3 + 51,7 ± 17,9
Протеин S общ (Ед/мл) + + 0,83 ± 0,11 + 0,73 ± 0,11 + 0,77 ± 0,10
Протеин S св (Ед/мл) + + 0,26 ± 0,07 + 0,17 ± 0,04 + 0,14 ± 0,04
Протеин Z (мкг/мл) + + 2,01 ± 0,76 + 1,47 ± 0,45 + 1,55 ± 0,48
ПТК (%) + + 120 ± 27 + 140 ± 27 + 130 ± 27
PAI-1 (ед/мл) + 10,3 ± 4,7 + 11,3 ± 5,0 + 20,5 ± 7,3 + 22,4 ± 7,5
PAI-2 (мг/л) + + 31 ± 14 + 20,5 ± 7,3 + 22,4 ± 7,5
РФМК (нмоль/л) + + 9,2 ± 8,6 + 11,8 ± 7,7 + 13,4 ± 5,2
Д-димер(мкг/л) + + 91 ± 24 + 128 ± 49 + 198 ± 59

4. О чем говорит обнаружение антител к кардиолипину (бета-2-гликопротеину-1, ВА) в одном анализе?

В случае однократного обнаружения АФА возникает настоятельная необходимость подтверждения с интервалом не менее 8 недель, причем в некоторых случаях говориться об интервале в 12 недель. Если не менее чем в двух последовательных анализах, выполненных с интервалом не менее 8 (12) недель, АФА выявляются в количестве, превышающем референтный уровень не менее чем в 2 раза, то это является достоверным показателем их наличия.

5. Обнаруживаются ли АФА у здоровых людей?

Результаты ряда исследований показали, что АФА вполне могут встречаться и у здоровых людей. Так, например, в ходе одной из работ ВА был выявлен в 8% образцов здоровых доноров, в то время как в 1% образцов был обнаружен АКЛ. Также необходимо отметить, что чаще АФА встречается у женщин, нежели у мужчин.

Также АФА вполне могут быть обнаружены и у здоровых беременных с неосложненным (обычным) течением беременности, причем это происходит с частотой от 0 до 11% (в большинстве случаев - примерно в 2% случаев). Вместе с тем, результаты крупного обзора раннее проведенных исследований, общее количество участниц которых составило 14000 человек, позволяют утверждать об обнаружении АФА у здоровых беременных женщин в 5% случаев.

6. Взаимосвязь между наличием АФА и неблагоприятными исходами беременности

Современной медицине известны следующие неблагоприятные исходы беременностей у пациенток с выявленными АФА:
потеря плода после 10 недели беременности (причем причины этого не объяснены до сих пор);
ранняя тяжелая преэклампсия и эклампсия;
задержка внутриутробного развития плода.

Кроме того, некоторые исследователи не исключают связи АФА с повторными (более 3 раз) выкидышами в ранние сроки, однако здесь нет однозначного мнения, и указанные данные оспариваются другими специалистами. С уверенностью можно утверждать об отсутствии какой бы то ни было связи между наличием АФА и бесплодием. Более того, результаты проведенного метаанализа показали, что ранее высказанная гипотеза о возможном влиянии АФА на неуспех процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) также является несостоятельной.

7. Опасность АФС для самой беременной женщины

Как известно, сами по себе беременность и роды уже являются фактором повышенного риска развития тромбозов. Что же касается АФС, то он приводит к дополнительному повышению такого риска, причем данный риск очень вариабельный и зависит от большого количества разнообразных дополнительных факторов.

8. Является ли обязательным проведение исследования на АФА при беременности?

Нет, необходимости в проведении скринингового обследования на АФА всем беременным не существует. Результаты целого ряда исследований позволяют утверждать об отсутствии влияния АФА на исходы первой беременности. Также наличие АФА не повышает риск неблагоприятного исхода после однократно замершей беременности, а потому отсутствует необходимость проведения такого исследования после однократной замершей беременности.

При преждевременных родах из-за выраженной задержки внутриутробного развития на сроке менее 34 недель;

При преждевременных родах из-за тяжелой преэклампсии (эклампсии) на сроке менее 34 недель.

Что же касается женщин с выкидышами или замершими в ранние (менее 10 недель) сроки беременностями, то в этих случаях данные о необходимости исследования АФА отличаются некоторой противоречивостью. Большая часть специалистов склоняется к мысли, при однократной замершей в ранние сроки беременности необходимости обследоваться на АФА нет. Но вот при трех и более последовательно замерших в ранние сроки беременностях исследование АФА становиться целесообразным.

Кроме того, исследование на АФА рекомендуется проводить при наличии клинических признаков АФС до беременности, к числу которых относятся следующие состояния:
необъяснимые тромбозы и эмболии;
инсульты или транзиторные ишемические атаки;
СКВ;
гемолитическая анемия;
необъяснимая тромбоцитопения;
сетчатое ливедо;
семейный анамнез АФС.

10. Можно ли говорить о наличии АФС в случае обнаружения АФА (положительный результат в двух последовательных анализах с интервалом не менее 8 недель)?

В данном случае есть однозначный ответ - нет. Дело в том, что диагноз определенного АФС может быть поставлен только лишь при сочетании клинического и лабораторного признаков.

К числу клинических признаков АФС относятся:
тромбоз, безусловно подтвержденный визуализацонным или гистологическим методом;

Потеря плода на позднем сроке беременности. В данном случае имеется в виду необъяснимая другими причинами потеря морфологически нормального плода в сроке более 10 недель;

Одни или более преждевременные роды на сроке ранее 34 недель, вызванные преэклампсией, эклампсией или же плацентарной недостаточностью;

Три или более следующих одна за другой потери плода на раннем сроке беременности (менее 10 недель), причем данные потери не могут быть объяснены хромосомными аномалиями, а также анатомическими или гормональными причинами, имеющимися у матери.

Что же касается лабораторных признаков АФС, то в качестве них принято рассматривать обнаружение АФА в 2 или более последовательных анализах с интервалом не менее 8 (12) недель не ранее чем за 5 лет до клинического проявления:
антитела к кардиолипину (стандартизованным методом ИФА) класса IgG и/или IgM в высоком или умеренном титре (более 40 единиц GPL или MPL);

Антитела к бета-2-гликопротеину-1 (класса IgG или IgM с уровнем выше 99 перцентиля для лабораторной методики);

Волчаночный антикоагулянт (трехэтапным методом).

В тех случаях, когда имеется лабораторный критерий в отсутствие клинического, выставляется диагноз «вероятного АФС».

11. Пример: у пациента на фоне выявленных АФА отсутствовали клинические проявления АФС. Насколько оправдано назначение такому пациенту метипреда (дексаметазон, преднизолон) для снижения уровня антител?

В настоящее время медицина не располагает методами лечения, которые позволяют снизить уровень антител. Результаты проведенных исследований доказывают, что глюкокортикоиды, к которым относятся преднизолон, дексаметазон и другие подобные препараты, не должны использоваться для лечения АФС, так как они не оказывают никакого влияния на уровень АФА.

12. Насколько оправдано назначение плазмафереза (х сеансов) для снижения уровня АФА?

Несмотря на то обстоятельство, что плазмаферез способен механически удалить антитела, он, однако, никак не может помешать им синтезироваться вновь. Такая процедура не имеет доказанной эффективности в лечении АФС и даже более того - может осложняться разными нежелательными явлениями. Вместе с тем, стоит помнить, что плазмаферез может назначаться некоторым пациентам с АФС, которые имеют такие осложнения, как тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

13. Насколько оправдано назначение низкомолекулярного гепарина (фраксипарина, клексана) на 3 недели под контролем коагулограммы по поводу АФС?

Сразу необходимо отметить, что гепарины или низкомолекулярные гепарины назначаются при соответствующих показаниях на весь срок беременности, а никак не «курсами». Во время такого лечения контроль уровня АФА не осуществляется, т.е. необходимости в повторных анализах АФА при подтвержденных АФА не имеется. Что же касается коагулограмм, то они выполняются один раз в триместр, чаще - только при обнаружении отклонений в коагулограммах.

14. Насколько оправдано назначение курантила по поводу АФС?

До настоящего медицине не известны данные о проведении контролируемых клинических испытаний курантила по поводу его реальной эффективности и безопасности у беременных с АФС. Несмотря на то обстоятельство, что положительные эффекты курантила были обнаружены в некоторых исследованиях, требуется подтверждение указанных данных в адекватных клинических испытаниях.

15. Насколько оправдано назначение внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) по поводу АФС?

В ходе ранее проведенных исследований было доказано, что ВВИГ в случае беременных с АФС обладает худшей эффективностью по сравнению с гепаринами. С учетом этого обстоятельства, в настоящее время ВВИГ не рекомендуется назначать беременным с АФС.

16. Насколько оправдано назначение аспирина 100 мг в день по поводу АФС с последующим контролем коагулограммы?

Учитывая то обстоятельство, что аспирин представляет собой антитромбоцитарный препарат и не оказывает никакого существенного влияния на показатели коагулограммы, можно говорить об отсутствии необходимости контроля коагулограммы при приеме указанного средства.

Доказано, что в отсутствие лечения уровень АФА при беременности колеблется спонтанно. А если учесть то обстоятельство, что снижение уровня АФА не может рассматриваться в качестве благоприятного прогностического признака, то можно прийти к выводу, что мониторинг АФА во время беременности попросту не имеет никакого смысла. Необходимо также подчеркнуть, что терапия во время беременности постоянна и не должна находиться в зависимости от уровня АФА.

18. Насколько оправдано лечение аспирином и гепарином при выявлении АФА?

В любом случае конкретный выбор терапии должен осуществляться только с учетом индивидуальных факторов в каждом случае. Вместе с тем, имеются и некоторые общие рекомендации по ведению беременных пациенток с АФС:
пациенткам с АФС и предшествующим тромбозом необходимо назначать антикоагуляцию варфарином с поддержанием МНО на уровне 2.0-3.0. Однако при этом необходимо помнить, что варфарин является тератогенным препаратом, который способен приводить к развитию различных уродств у плода. С учетом этого обстоятельства стоит рекомендовать перед планированием беременности заменять варфарин на нефракционированный гепарин или низкомолекулярный гепарин, который продолжается всю беременность. Прием варфарина возобновляется после родов;

Пациенткам с АФС и потерей плода в позднем сроке в анамнезе рекомендуется назначать комбинацию низкомолекулярного гепарина и низкодового (75-150 мг) аспирина в течение всей беременности, причем гепарин назначается также на протяжении 6-8 недель после родов;

Пациенткам с АФС и преэклампсией (эклампсией) в анамнезе рекомендуется назначать низкодозовый аспирин, так как он является эффективным средством профилактики эклампсии. Что же касается низкомолекулярного гепарина, то он должен назначаться на основании результатов оценки кровотока в плаценте;

Пациенткам с АФА без клинических признаков АФС рекомендуется назначать низкодозовый аспирин на протяжении всей беременности. Что же касается низкомолекулярных гепаринов, то решение об их применении принимается индивидуально, причем на данный момент адекватных клинических исследований по указанной проблеме не проводилось. В том случае, если не имеется дополнительных факторов риска, рационально ограничиться только лишь назначением аспирина, однако при наличии дополнительных факторов риска тромбозов (например, курение или наследственные тромбофилии) можно рассмотреть возможность использования гепаринов.

Нормы коагуляционных параметров у беременных

Как известно, параметры коагулограммы для беременных и небеременных женщин отличаются друг от друга. Это объясняется выраженными изменениями в показателях гемостаза, происходящих во время беременности.

Результаты проведенных исследований позволяют утверждать о том, что нормальная беременность сопровождается двукратным повышением содержания фибриногена, а также 200-1000-процентным повышением концентрации ряда факторов свертывания, таких как VII, VIII, IX, X, и XII. Кроме того, при беременности отмечается значительное повышение уровня растворимых комплексов фибрина и Д-димера, причем у каждой четвертой здоровой беременной женщины такое повышение может обнаруживаться уже в первом триместре.

Вместе с тем, все перечисленные изменения проходят на фоне снижения естественной антикоагулянтной активности, что также может сопровождаться трехкратным снижением уровня протеина S.

Если же говорить об определении «норм» при беременности, то решение данной задачи затрудняется не только необходимостью проведения специальных клинических исследований у здоровых беременных, но и весьма большой индивидуальной вариабельностью перечисленных показателей.

В таблице, представленной ниже, приведены некоторые нормы коагуляционных параметров при нормально протекающей беременности. Однако в любом случае данные нормы следует рассматривать только как ориентировочные, так как исследования для их определения проводились с относительно небольшим количеством испытуемых.Факторы + 11-15 недель + 21-25 недель + 31-35 недель + 36-40 недель
Фактор VII +111 (60-206) +150 (80-280) +162 (84-312) +171 (87-336)
Фактор X +103 (62-169) +115 (74-177) +123 (78-194) +127 (72-208)
Фактор V +93 (46-188) + 82 (66-185) +82 (34-195) +85 (39-184)
Фактор II +125 (70-224) +125 (73-214) +115 (74-179) +115 (68-194)

Антифосфолипидный синдром (АФС) – это состояние, при котором в организме вырабатываются антитела против собственных клеток. Во время беременности такая патология может стать причиной ее прерывания и других серьезных осложнений в этот период.

Причины

Антифосфолипидный синдром выявляется у 2-4% всех беременных женщин. Точные причины этой патологии до сих пор не известны. Специфические антифосфолипидные антитела встречаются при самых различных состояниях, в том числе и при некоторых инфекционных заболеваниях. Почему у одних женщин такое явление приводит к развитию осложнений беременности, тогда как у других проходит незамеченным, выяснить не удается.

АФС считается наследственным заболеванием. Известно, что у женщин, страдающих этой патологией, гораздо чаще выявляются некоторые специфические гены HLA системы. Именно эти гены приводят к тому, что в иммунной системе происходит сбой. В результате в организме начинают вырабатываться агрессивные антитела, разрушающие собственные клетки.

Специфические антитела воздействуют непосредственно на фосфолипиды – компоненты клеточных мембран. Больше всего страдает эндотелий (внутренняя оболочка) сосудов. Развивающаяся эндотелиальная дисфункция приводит к нарушению различных процессов в системе гемостаза. Повышается свертываемость крови, увеличивается риск тромбозов. Тромбообразование в сосудах плаценты может привести к выкидышу, отслойке плаценты и другим серьезным осложнениям беременности.

Факторы риска развития АФС:

• аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, склеродермия, синдром Шегрена и другие);
• инфекционные заболевания (вирусные гепатиты, ВИЧ, вирус Эпштейна-Барра);
• онкологические процессы (опухоли яичников, рак крови);
• прием некоторых лекарственных препаратов (гормональные средства и другие).

Симптомы

Распознать антифосфолипидный синдром во время беременности не так-то просто. Заболевание не имеет специфических симптомов, позволяющих врачу выставить диагноз после первого же осмотра пациентки. При развитии АФС у женщины возникает целый ряд патологических признаков, связанных с образованием тромбов. Проявления болезни будут зависеть от локализации процесса.

Вероятные симптомы АФС:

• отеки голеней;
• длительно незаживающие язвы на нижних конечностях;
• онемение конечностей;
• чувство ползания мурашек;
• головные боли;
• одышка;
• чувство нехватки воздуха;
• интенсивная боль в груди;
• нарушения зрения;
• снижение памяти и внимания;
• повышение артериального давления.

Все эти признаки говорят лишь о возможном развитии тромбозов той или иной локализации. Тромбообразование встречается при самых различных патологиях, и антифосфолипидный синдром – лишь одно из заболеваний в этом длинном списке. Для выяснения причины повышенной свертываемости крови необходимо пройти обследование у специалиста.

Предполагать наличие АФС следует у всех женщин с бесплодием и невынашиванием беременности. Образование агрессивных антител приводит к тому, что зародыш не может полноценно прикрепиться к стенке матки. Нарушается его имплантация, что в конечном итоге приводит к выкидышу. У части женщин развивается бесплодие на фоне АФС.

Подозрение на АФС у женщин появляется в следующих ситуациях:

• бесплодие;
• регрессирующая беременность;
• 2 и более самопроизвольных выкидыша на ранних сроках (если исключены другие причины прерывания беременности);
• самопроизвольный выкидыш на сроке после 10 недель;
• внутриутробная гибель плода (при преждевременных родах, тяжелом гестозе или плацентарной недостаточности);
• мертворождение;
• случаи тромбоза у женщины до 45 лет (инфаркт, инсульт, нарушения мозгового кровообращения, тромбозы сетчатки).

Во всех этих ситуациях необходимо обязательно пройти полное обследование у специалиста, чтобы исключить или подтвердить антифосфолипидный синдром.

Осложнения беременности

Антифосфолипидный синдром может стать причиной следующих осложнений во время беременности:

Самопроизвольный выкидыш

Прерывание беременности при АФС происходит либо на самых ранних стадиях, либо на сроке после 10 недель. В первом случае идет нарушение имплантации эмбриона, что приводит к его отторжению и гибели. Выкидыш случается в первые 2-3 недели беременности, нередко еще до задержки менструации. Женщина может даже не знать о том, что была беременна. При долгих и безуспешных попытках зачать ребенка необходимо обязательно пройти обследование на АФС.

Выкидыш на сроке после 10 недель связан с нарушением кровотока в формирующейся плаценте. Образование тромбов в системе мать-плацента-плод приводит к отслойке хориона, кровотечению и выкидышу. Прерывание беременности во II триместре также может быть связано с антифосфолипидным синдромом.

Преждевременные роды

Прерывание беременности на сроке 22-36 недель носит название преждевременные роды. Антифосфолипидный синдром является одной из частых причин этой патологии. О запуске родов раньше срока говорит появление следующих симптомов:

• боль внизу живота;
• болезненные ощущения в пояснице;
• раскрытие и укорочение шейки матки;
• отхождение слизистой пробки;
• излитие вод.

Преждевременные роды приводят к появлению на свет недоношенного новорожденного. Чем меньше срок беременности, тем тяжелее будет малышу приспособиться к существованию вне материнской утробы. Выхаживание недоношенных детей происходит в специализированном отделении. Некоторое время новорожденный находится в кювезе – специальном устройстве, поддерживающем жизнедеятельность ребенка. Выписка домой возможна только после полной адаптации малыша к новым условиям жизни.

Плацентарная недостаточность

Повышение свертываемости крови неизбежно приводит к образованию многочисленных тромбов в плаценте. В результате нарушается кровоток в системе мать-плацента-плод. Развивается плацентарная недостаточность – состояние, при котором малыш достаточно сильно страдает. В кровь плода не поступает достаточное количество питательных веществ, что приводит к задержке его развития. Значительно отставание малыша в развитии может спровоцировать появление серьезных проблем со здоровьем после рождения.

Плацентарная недостаточность неизбежно ведет за собой другое осложнение беременности – хроническую гипоксию плода. При этой патологии малыш не получает достаточного объема кислорода, необходимого для его полноценного развития. От гипоксии в первую очередь страдает нервная система плода. Длительная гипоксия может стать причиной детского церебрального паралича и других заболеваний нервной системы.

Гестоз

Гестоз – это специфическая патология, встречающаяся только во время беременности. Предполагается, что основной причиной развития гестоза при АФС является эндотелиальная дисфункция и закономерное нарушение адаптации организма женщины к наступившей беременности. Повышенное тромбобразование приводит к резкому подъему артериального давления вплоть до развития эклампсии. Тяжелое течение гестоза является одной из причин преждевременных родов и антенатальной гибели плода.

Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП)

ПОНРП – это крайне тяжелое осложнение беременности. Образование тромбов и нарушение кровотока в плаценте после 20 недель может привести к ее отслойке от стенки матки и массивному кровотечению. Такое состояние опасно для жизни женщины и ее малыша. При выраженной кровопотере проводится экстренное кесарево сечение независимо от срока беременности.

HELLP-синдром

Редкая и крайне опасная патология в акушерстве, при которой очень высока вероятность гибели женщины и плода. HELLP-синдром возникает в III триместре, чаще всего на сроке после 34 недель. При этой патологии происходит сгущение крови, образование тромбов с последующим кровотечением. HELLP-синдром считается крайней степенью полиорганной недостаточности, возникающей при нарушении адаптации организма к беременности.

Признаки HELLP-синдрома:

• тошнота и рвота;
• боль в подложечной области;
• боль в правом бодреберье;
• отеки;
• головные боли;
• желтуха;
• рвота с кровью;
• кровоизлияния в местах инъекций.

Симптомы достаточно неспецифичны и могут встречаться при самых различных заболеваниях. При прогрессировании патологии развивается тяжелая печеночная недостаточность, судороги и кома. HELLP-синдром – прямое показание к экстренному кесареву сечению и проведению интенсивной терапии.

Диагностика

Подтвердить АФС позволяет обнаружение в крови таких элементов:

• волчаночный антикоагулянт;
• антикардиолипиновые антитела;
• антитела к фосфолипидам.

Об антифосфолипидном синдроме говорят в том случае, если в крови женщины были обнаружены указанные вещества два и более раз подряд. Исследования проводятся с интервалом в 6-8 недель. Однократное выявление антител не показательно. Подобные вещества могут встречаться транзиторно, то есть в течение некоторого непродолжительного времени. Транзиторное присутствие антител не приводит к бесплодию и развитию осложнений беременности.

Показания для проведения тестирования:

• обследование при бесплодии;
• подготовка к беременности после выкидыша или регресса;
• подозрение на АФС при беременности;
• случаи тромбозов в прошлом (инфаркты, инсульты, нарушения мозгового кровообращения);
• отягощенная наследственность (тромбозы у ближайших родственников в возрасте до 45 лет).

Кровь на определение антител берется из вены утром натощак. Накануне исследования рекомендуется воздержаться от приема пищи в течение 8-12 часов. Перед сдачей крови можно пить чистую воду.

Принципы лечения

При выявлении АФС беременная женщина должна находиться под наблюдением гинеколога, терапевта и гематолога. При необходимости подключаются сосудистый хирург и кардиолог. На протяжении всей беременности будущей маме следует регулярно посещать врача и проходить все обследования в положенные сроки. При ухудшении состояния или развитии осложнений проводится медикаментозная терапия.

Показания для госпитализации в стационар:

• ухудшение состояния женщины и плода на фоне терапии;
• гестоз средней и тяжелой степени;
• выраженное нарушение кровотока в плаценте;
• кровотечение;
• тромбозы любой локализации.

Для лечения последствий антифосфолипидного синдрома применяются две группы препаратов:

• антиагреганты;
• антикоагулянты.

Антиагреганты способствуют снижению агрегации тромбоцитов и тем самым уменьшают свертываемость крови. Назначаются внутрь курсом на 3 недели. Дозировка определяется врачом.

Антикоагулянты угнетают активность свертывающей системы крови и препятствуют формированию тромбов. Назначаются подкожно курсом на 10 и более дней. Дозировка антикоагулянтов подбирается индивидуально.

Во время терапии обязательно проводится оценка состояния плода. Допплерометрия выполняется каждые 3-4 недели. Этот метод позволяет оценить состояние кровотока и вовремя заметить различные его нарушения. При необходимости проводится коррекция плацентарной недостаточности и задержки развития плода.

Самостоятельные роды на сроке доношенной беременности возможны при удовлетворительном состоянии женщины и плода. При развитии осложнений АФС не исключено кесарево сечение. Выбор метода и срока родоразрешения зависит от срока беременности и выраженности проявлений антифосфолипидного синдрома.

Специфической профилактики АФС не существует. Снизить риск развития осложнений поможет заблаговременное обследование перед планированием беременности. При выявлении антифосфолипидных антител рекомендуется наблюдение у врача и длительный прием лекарственных препаратов, снижающих вязкость крови. Такой подход позволяет уменьшить вероятность неблагоприятного исхода при беременности на фоне АФС.

В настоящей работе представлен обзор данных о беременности при некоторых ревматических заболеваниях с акцентом на антифосфолипидный синдром (АФС). АФС представляет собой системное аутоиммунное заболевание, связанное с тромбозами сосудов и/или повторными эпизодами гибели плода в условиях стабильно повышенного уровня антифосфолипидных антител. Антифосфолипидные антитела – это гетерогенная группа антител, которые реагируют на фосфолипиды, фосфолипид-связывающие белки и комплексы фосфолипидов с белками. Антифосфолипидные антитела могут оказывать влияние на рост и развитие плода, и это воздействие может проявляться на любой стадии беременности. Проанализированы факторы, влияющие на исход беременности, развитие неонатальной патологии, оценены риски возможных осложнений ревматических заболеваний у данной категории пациентов. Особое внимание уделено вопросам планирования и подготовки к беременности. Тактика ведения беременных с АФС, режим дозирования во многом зависят от предшествующего анамнеза (наличия/отсутствия неплацентарных тромбозов, количества спонтанных абортов, предшествующей терапии). В связи с этим в статье определены клинические группы с различными видами терапии.
Следует отметить, что некоторые обсуждаемые средства медикаментозного лечения не являются одобренными национальными регулирующими органами (Росздравнадзор, FDA и др.) и, как правило, в реальной клинической практике назначаются без официальных показаний («off label»).

Ключевые слова: антифосфолипидный синдром, беременность, профилактика обострений.

Для цитирования: Трофимов Е.А., Трофимова А.С. Антифосфолипидный синдром: особенности течения у беременных и варианты терапии // РМЖ. 2016. № 15. С. 1032–1036.

Для цитирования: Трофимов Е.А., Трофимова А.С. Антифосфолипидный синдром: особенности течения у беременных и варианты терапии. РМЖ. Мать и дитя. 2016;15:1032-1036.

The course of antiphospholipid syndrome during pregnancy and its therapy
Trofimov E.A., Trofimova A.S.

I.I. Mechnikov North-West State Medical University, St. Petersburg

The paper reviews the data on the course of the pregnancy in certain rheumatic diseases, in particular, in antiphospholipid syndrome (AFS). AFS is a systemic autoimmune disorder which is characterized by chronic increase in antiphospholipid antibody levels and manifests itself as vascular thrombosis and/or recurrent fetal loss. Antiphospholipid antibodies are a heterogeneous group antibodies reactive against phospholipids, phospholipid-binding proteins, and phospholipid-protein complexes. Antiphospholipid antibodies affect fetal growth and development during each each stage of the pregnancy. The factors which affect pregnancy outcome and neonatal pathology are analyzed. The risks of potential complications of rheumatic diseases in these patients are evaluated. Special attention is given to the planning and preparing for pregnancy. Management of pregnancy in AFS and dosing regimen mainly depend on medical history, i.e., non-placental thrombosis, the number of spontaneous abortions, and prior therapy. Considering this, clinical groups with different therapy were described in the paper. It should be noted that some of the drugs under discussion are not approved by national regulatory authorities (Russian Federal Service for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human Wellbeing, Food and Drug Administration etc.) and are generally prescribed for an off-label use in real-world clinical practice.

Key words: antiphospholipid syndrome (AFS), pregnancy, prevention of exacerbations.

For citation: Trofimov E.A., Trofimova A.S. The course of antiphospholipid syndrome during pregnancy and its therapy // RMJ. 2016. № 15. P. 1032–1036.

Статья посвящена особенностям течения антифосфолипидного синдрома у беременных и вариантам терапии

Беременность существенным образом влияет на иммунную систему матери: депрессия клеточного звена иммунитета, повышенная секреция иммуноглобулинов, снижение функции лимфоцитов вследствие экспрессии особых белков PSP (pregnancy-specific proteins). Все эти преобразования направлены на выживание плода. Процессы изменения цитокинового профиля Т-хелперов 2 типа являются доминирующими в поддержании «иммунотолерантности» при беременности и могут влиять на различные аутоиммунные заболевания. Существует ряд феноменов, с помощью которых можно увидеть влияние ревматической патологии на беременность, и наоборот. Процессы эти носят разнонаправленный характер: с одной стороны, может отмечаться как дебют системного аутоиммунного заболевания (САЗ), так и обострение существующей патологии (например, вспышка люпус-нефрита), с другой стороны, описаны многочисленные случаи ремиссии, индуцированной беременностью, у пациенток с ревматоидным артритом. Кроме того, аутоиммунная дисфункция, характерная для САЗ, наличие антифосфолипидных антител (АФА) могут привести к повышению риска выкидыша, гибели плода и преэклампсии. Трансплацентарный транспорт патологических макромолекул, особенно анти-Ro/La или SS-A, SS-B антител, напрямую влияет на плод и повышает вероятность развития неонатальной волчанки. Наконец, высокая иммуновоспалительная активность, поражение внутренних органов в рамках САЗ могут оказать существенное влияние на показатели материнской и фетальной смертности.
Беременность вызывает множество физиологических изменений в организме матери помимо дисфункции иммунной системы. Так, отмечается значительное увеличение объема циркулирующей крови (до 40–45%), что может усугубить течение заболеваний почек или сердечно-сосудистой системы. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) увеличивается примерно на 50% при нормальном течении беременности, поэтому у пациентки с предшествующей протеинурией почти наверняка будет отмечаться некоторое увеличение количества белка в моче. В результате изменений коагуляционного звена гемостаза, активности тромбоцитов, фибринолиза, венозного стаза, компрессии сосудов беременной маткой, вынужденного постельного режима повышается вероятность тромботических осложнений. Отмечаются отек и кровоточивость десен, желудочно-пищеводный рефлюкс, значительные потери костной массы из-за беременности, лактации, а также возможного применения глюкокортикостероидов (ГКС). Таким образом, даже нормальная беременность может усугубить течение САЗ.
Физиологические или патологические изменения, в т. ч. вызванная беременностью гипертензия, могут также имитировать активность САЗ, что представляет собой определенные трудности при проведении дифференциального диагноза. Например, покраснение или гиперпигментацию лица легко спутать с центробежной скуловой сыпью по типу «бабочки». Ладонная эритема у беременных может выглядеть, как кожный васкулит. Физиологический лейкоцитоз, анемия и низкий уровень тромбоцитов вследствие гемодилюции, распространенной у беременных, могут имитировать гематологические проявления САЗ. В результате повышения уровня фибриногена, анемии может отмечаться ускорение скорости оседания эритроцитов, и данный параметр не может быть объективным маркером активности заболевания. Многие женщины предъявляют жалобы на диффузные артралгии, боли в мышцах и костях, особенно во время первой беременности. Гипертензия, протеинурия, почечная недостаточность и отеки, связанные с гестозом, могут имитировать различные заболевания или их обострение, включая волчаночный нефрит, острую склеродермическую нефропатию, рецидив васкулита, некротизирующего гломерулонефрита. HELLP-синдром – вариант преэклампсии, характеризующийся низким количеством тромбоцитов, повышенным уровнем печеночных ферментов, гемолизом, болью в животе, может имитировать системную красную волчанку (СКВ) или обострение системного васкулита. Наконец, эклампсию, которая включает в себя судорожный синдром или нарушение мозгового кровообращения, можно спутать с поражением центральной нервной системы при СКВ или нейроваскулитом.

Антифосфолипидный синдром
В начале 1950-х гг. антифосфолипидный синдром (АФС) был описан как вариант СКВ или волчаночноподобного синдрома. Однако очень скоро было установлено, что связь между гиперпродукцией АФА и тромботическими нарушениями наблюдается в отсутствие достоверных клинических и серологических признаков СКВ или какого-либо другого ведущего заболевания. Для определения этой новой нозологической формы был предложен термин «первичный антифосфолипидный синдром».
Разработка методов радиоиммунологического (1983) и иммуноферментного анализа для определения антител к кардиолипину способствовала расширению исследований, касающихся роли АФА при заболеваниях человека. Оказалось, что эти антитела являются серологическим маркером своеобразного симптомокомплекса, включающего венозные и/или артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии (в первую очередь привычное невынашивание беременности), тромбоцитопению, а также другие разнообразные неврологические, кожные, сердечно-сосудистые, гематологические нарушения. В 1986 г. G. Hughes et al. предложили обозначать этот симптомокомплекс как АФС. В 1994 г. на VI международном симпозиуме, посвященном изучению АФА, было предложено называть АФС синдромом Hughes – по имени английского ревматолога, впервые описавшего его и внесшего наибольший вклад в разработку этой проблемы.
В 2006 г. в Сиднее произошел последний пересмотр критериев этого заболевания. Несколько изменена была трактовка клинических проявлений, в лабораторные критерии добавлены антитела к бета-2 гликопротеину I (АБ2ГП) (табл. 1). На основе австралийских критериев в настоящее время строится практическая диагностика АФС.

Клинический спектр проявлений, которые связывают с АФС, достаточно широк: мигрень, артриты/артралгии, легочная гипертензия, livedo reticularis, язвы ног и др. Хотя большинство из них не были включены в итоговые критерии диагностики АФС от 2006 г., место этих феноменов активно обсуждается в литературе.
Потеря беременности является частым осложнением АФС в акушерской практике, кроме того, обращает на себя внимание тот факт, что преэклампсия и эклампсия часто встречаются при сочетании АФС и СКВ. HELLP-синдром в сочетании с циркуляцией АКЛА протекает тяжелее и часто встречается во II, а не III триместре. Риск развития инфаркта печени у пациентов с HELLP-синдромом, ассоциированным с АКЛА, увеличивается в 30 раз по сравнению с таковым при серонегативном варианте HELLP-синдрома . Кроме того, при АФС часто развиваются другие множественные тромботические осложнения, которые требуют более агрессивного лечения, чем у пациентов с традиционным течением HELLP-синдрома. Сама по себе беременность является фактором риска развития гиперкоагуляции, и при появлении АФС вероятность тромбозов у матери существенно увеличивается. В редких случаях во время беременности может формироваться катастрофический АФС: в проанализированных работах было выявлено 15 случаев, характерной особенностью которых явился тот факт, что почти половина пациенток до этого имела в анамнезе латентно протекающий АФС . Пациентки могут иметь и другие гематологические осложнения АФС, такие как выраженная тромбоцитопения во II и III триместрах беременности.
Наиболее распространенными нежелательными явлениями, связанными с АФС у беременных, являются преждевременные роды и задержка внутриутробного развития. Преждевременные роды наиболее часто встречаются у пациенток, у которых есть сочетание АФС и СКВ, а заболеваемость колеблется от 10 до 40%. В одном исследовании авторы попытались определить причины неблагоприятных неонатальных исходов (преждевременные роды, задержка внутриутробного развития, низкая оценка по шкале Апгар). Такими факторами явились присутствие ВАК, АКЛА, АБ2ГП антител, наличие в анамнезе сосудистых тромбозов перед беременностью. При отсутствии этих факторов (даже при наличии предшествующего отягощенного акушерского анамнеза) отмечался более благоприятный неонатальный исход .
В редких случаях у плода или новорожденного формируются тромбозы вследствие трансплацентарного транспорта АФА. В таких случаях речь может идти о наличии неонатального АФС . Риск тромбозов в данной когорте пациентов уменьшается вместе со снижением концентрации материнских АФА, однако в дальнейшем отмечаются затруднение обучаемости, снижение памяти и других когнитивных функций. В настоящее время существуют регистры (European registry to babies born to mothers with antiphospholipid syndromе) по наблюдению за отдаленными нейропсихическими последствиями неонатального АФС .
ВАК, по-видимому, является наиболее важным фактором риска неблагоприятного исхода беременности, в т. ч. ее потери. В настоящее время способы определения концентрации ВАК являются нестандартизованными в отличие от тестов, связанных с определением антикардиолипинов и бета-2 гликопротеина I. В настоящее время завершается многоцентровое проспективное наблюдательное исследование PROMISSE, основная цель которого – наблюдение за АФС-позитивными и СКВ-ассоциированными беременными женщинами. Недавний анализ промежуточных данных установил, что только уровень ВАК является единственным лабораторным маркером АФС, связанным с такими неблагоприятными исходами беременности, как интранатальная гибель плода, задержка внутриутробного развития и преждевременные роды . С другой стороны, появляются данные о том, что только совокупность ВАК, АКЛА и АБ2ГП у конкретной пациентки является предиктором интранатальной гибели плода . Эта информация несколько обнадеживает тех пациенток, которые имеют низкий или умеренный титр АКЛА, АБ2ГП. Для своевременной оценки риска тромбозов у пациенток с АФС необходимо проводить тщательный скрининг на наличие маркеров наследственной тромбофилии (гены фибринолиза: PAI-I, PLAT; гены тромбоцитарных рецепторов: ITGA2, ITGB3, Gplba; гены системы свертывания крови: Fl, F2, F5, F7), наличие гипергомоцистеинемии . В последнее время появляются данные о взаимосвязи изменения уровня комплемента в сыворотке во время беременности и неблагоприятных исходов. Интерпретация этого феномена представляется весьма затруднительной: при эклампсии и первичном АФС возможно повышение титра, а при СКВ и вторичном АФС – гипокомплементемия. Комплемент является важным прогностическим фактором неблагоприятного исхода беременности и смертности в мышиной модели АФС , представляется вероятным, что активация системы комплемента играет такую же негативную роль и в человеческой популяции.

Рекомендации по ведению беременных женщин с АФС
Своевременное становление лечения акушерского АФС относится к 1980–1985 гг., когда пациентки с наличием АКЛА, ВАК и акушерскими неудачами стали получать ГКС (преднизолон) и ацетилсалициловую кислоту (АСК) в небольших дозах. Более того, дозу ГКС постепенно увеличивали вплоть до достижения ВАК или другими маркерами АФС приемлемых уровней. В 1990-х гг. исследования показали, что низкие дозы гепарина в сочетании с малыми дозами АСК оказались столь же эффективными, как ГКС, но с гораздо меньшим количеством побочных эффектов. На сегодняшний момент комбинация антитромбоцитарных препаратов и прямых антикоагулянтов является стандартной: дозировка низкомолекулярного гепарина (НМГ) обычно – 40 мг эноксапарина ежедневно, некоторые специалисты используют 30 мг 2 р./сут, доза для нефракционированного гепарина (НФГ) обычно – 5000 ЕД 2 р./сут .
Исследования показывают, что сочетание низких доз гепарина и низких доз АСК более эффективно, чем монотерапия АСК , с успешностью около 75% против 40%. Не получено принципиальных отличий между малыми и высокими дозами антикоагулянтов, а также НФГ и НМГ гепарина . Такой вид терапии относится к первой линии и является наиболее эффективным в плане профилактики потери беременности на ранних сроках .
Терапия второй линии включает в себя применение внутривенного человеческого иммуноглобулина (ВВИГ). Некоторые эксперты на этом этапе рекомендуют увеличение дозы гепарина до общетерапевтических доз. В единственном контролируемом исследовании с использованием ВВИГ не было получено достоверного улучшения исходов беременности. Однако существует значительное количество неконтролируемых исследований, опубликованных клинических случаев с блестящим эффектом при комбинированном применении ВВИГ, низких доз АСК и НМГ. При дальнейшем повышении уровня АКЛА, ВАК с успехом может применяться плазмаферез. Наиболее перспективными методами лечения АФС в будущем являются ингибирование комплемента , а также применение средств генно-инженерной биологической терапии .
Лечение средними/высокими дозами ГКС в настоящее время практически не применяется из-за отсутствия доказательств их эффективности и негативного воздействия на организм как матери, так и плода. Применение ГКС оправданно, только если АФС развивается на фоне какого-то заболевания (СКВ, болезни Шегрена и др.). Использование ГКС в этих случаях направлено на лечение не АФС, а основного заболевания.
В послеродовом периоде антикоагулянтная терапия должна быть продолжена на срок от 6 до 8 нед. даже у пациенток без тромбозов в анамнезе.
Тактика ведения беременных с АФС, режим дозирования во многом зависят от предшествующего анамнеза (наличия/отсутствия неплацентарных тромбозов, количества спонтанных абортов, предшествующей терапии). В связи с этим можно выделить следующие подгруппы:

1. Пациентки только с серологическими маркерами АФС (без предшествующей беременности, с одним эпизодом необъяснимого спонтанного аборта до 10 нед. гестации), без тромбозов в анамнезе.
Тактика ведения этой категории женщин заключается в применении малых доз АСК, которая назначается на весь период беременности и в течение 6 мес. после родоразрешения.
При наличии у беременных высокопозитивных АКЛА (более 65 ЕД GPL) целесообразно назначение НМГ. Риск развития тромботических осложнений высок не только во время беременности, но и в послеродовом периоде (в течение 6 мес. после родов). При родоразрешении естественным путем целесообразно возобновление лечения НМГ в послеродовом периоде. В случае проведения кесарева сечения введение НМГ отменяется за 2-3 дня и возобновляется в послеродовом периоде с последующим переходом на прием непрямых антикоагулянтов.
2. Пациентки с АФС без неплацентарных тромбозов в анамнезе и женщины с серологическими маркерами АФС и двумя или более необъяснимыми спонтанными абортами (до 10 нед. гестации) в анамнезе.
Тактика ведения данной категории беременных заключается в сочетанном применении малых доз АСК (50–150 мг/сут) с момента зачатия до родоразрешения и НФГ (эноксапарина и др.) или НФГ (5000–10 000 ЕД каждые 12 ч) с момента документированной беременности и до родов. Через 12 ч после родов необходимо возобновить лечение НМГ, НФГ (или варфарином).
Длительная терапия гепарином у беременных женщин может приводить к развитию остеопороза. Вследствие этого все беременные, получающие гепаринотерапию, обязательно должны принимать препараты кальция (1500 мг/сут) и витамина D3 (не менее 1000 МЕ/сут).
3. Пациентки с АФС и неплацентарными тромбозами в анамнезе (получавшие варфарин до беременности).
Необходимо до 6 нед. беременности отменить варфарин. В последующем беременная принимает АСК в низких дозах в сочетании с НФГ.
4. При неэффективности стандартной терапии в период следующей беременности применяют иммуноглобулин в/в 0,4 г/кг в течение 5 сут каждый месяц беременности.

Литература

1. Miyakis S., Lockshin M.D., Atsumi T. et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for define antiphospholipid syndrome (APS) // J Thromb Haemost. 2006. Vol. 4. Р. 295–306.
2. Tsirigotis P., Mantzios G., Pappa V. et al. Antiphospholipid syndrome: a predisposing factor for early onset HELLP syndrome // Rheumatol Int. 2007. Vol. 28. Р. 171–174.
3. Gomez-Puerta J., Cervera R., Espinosa G. et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome during pregnancy and puerperium: maternal and fetal characteristics of 15 cases // Ann Rheum Dis. 2007. Vol. 66. Р. 740–746.
4. Ruffatti A., Calligaro A., Hoxha A. et al. Laboratory and clinical features of pregnant women with antiphospholipid syndrome and neonatal outcome // Arthritis Care Res. 2010. Vol. 62. Р. 302–309.
5. Boffa M.C., Lachassinne E. Infant perinatal thrombosis and antiphospholipid antibody: a review // Lupus. 2007. Vol. 16. Р. 634–641.
6. Mekinian A., Lachassinne E., Nicaise-Roland P. et al. European registry to babies born to mothers with antiphospholipid syndrome // Ann Rheum Dis. 2013. Vol. 72. Р. 217–222.
7. Lockshin M.D., Kim M., Laskin C.A. et al. Prediction of adverse pregnancy outcome by the presence of lupus anticoagulant, but not anticardiolipin antibody, in patients with antiphospholipid antibody // Arthritis Rheum. 2012. Vol. 64. Р. 2311–2318.
8. Ruffatti A., Tonello M., DelRoss T. et al. Antibody profile and clinical course in primary antiphospholipid syndrome with pregnancy morbidity // Thromb Haemost. 2006. Vol. 96. Р. 337–341.
9. Danowski A., de Azevedo M.N., de Souza Papi J.A. et al. Determinants of risk for venous and arterial thrombosis in primary antiphospholipid syndrome and antiphospholipid syndrome with systemic lupus erythematosus // J Rheumatol. 2009. Vol. 36. Р. 1195–1199.
10. Gris J.C., Perneger T.V., Quere I. et al. Antiphospholipid/antiprotein antibodies, hemostasis-related autoantibodies, and plasma homocysteine as risk factors for a first early pregnancy loss: a matched case-control study // Blood. 2003. Vol. 102. Р. 3504–3513.
11. Salmon J.E., Girardi G., Holers N.M. Activation of complement mediates antiphospholipid antibody-induced pregnancy loss // Lupus. 2003. Vol. 12. Р. 535–538.
12. Cowchock F.S., Reece E.A., Balaban D. et al. Repeated fetal losses associated with antiphospholipid antibody: a collaborative randomized trial comparing prednisone with low-dose heparin treatment // Am JObstet Gynecol. 1992. Vol. 166. Р. 1318–1323.
13. Rai R., Cohen H., Dave M. et al. Randomized controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibody (or antiphospholipid antibody) // BMJ. 1997. Vol. 314. Р. 253–256.
14. Kutteh W.H. Antiphospholipid antibody-associated recurrent pregnancy loss: treatment with heparin and low-dose aspirin is superior to low-dose aspirin alone // Am J Obstet Gynecol. 1996. Vol. 174. Р. 1584–1589.
15. Ziakas P.D., Pavlou M., Voulgarelis M. Heparin treatment in antiphospholipid syndrome with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis // Obstet Gynecol. 2010. Vol. 115. Р. 1256–1261.
16. Mak A., Cheung M.W.L., Cheak A.A.C. et al. Combination of heparin and aspirin is superior to aspirin alone in enhancing live births in patients with recurrent pregnancy loss and positive anti-phospholipid antibodies: a meta-analysis of randomized controlled trials and meta-regression // Rheumatology. 2010. Vol. 49. Р. 281–288.
17. Fishman P., Falach-Vaknine E., Zigelman R. et al. Prevention of fetal loss in experimental anti-phospholipid syndrome by in vitro administration of recombinant interleukin-3 // J Clin Invest. 1993. Vol. 41. Р. 1834–1877.